仿制藥成為街談巷議的焦點時，國內(nèi)仿制藥龍頭華海藥業(yè)(SH：600521)突然有重磅突發(fā)。

7月5日， 歐盟醫(yī)藥管理局(EMA)公告宣布：華海藥業(yè)原料藥纈沙坦含有雜質(zhì)亞硝基二甲胺(NDMA)，這是一類基因毒素雜質(zhì)。

7月7日，華海藥業(yè)公告，因極其微量基因毒性雜質(zhì)，正被歐盟調(diào)查。

7月6日，華海股票暴跌7%。

至于雜質(zhì)原因，華海聲稱，此為”業(yè)內(nèi)采相同生產(chǎn)工藝而具有共性“。”該生產(chǎn)工藝已獲得相關國家注冊部門的批準。

業(yè)內(nèi)人士表示，這是最為正面的說法，最終結(jié)果有待歐盟調(diào)查?；螂s質(zhì)非同小可，歐盟、美國高度重視此類雜質(zhì)，如果非前述原因，而是生產(chǎn)方擅自改動工藝導致，問題相當嚴重，”那就不僅僅是賠償?shù)膯栴}了。

基因毒性雜質(zhì)(也叫遺傳毒雜質(zhì))，通常是指能夠引起DNA突變、染色體斷裂或者DNA重組的物質(zhì)，可經(jīng)適當基因毒性試驗模型驗證(如Ames試驗)，與此同時，這類物質(zhì)還可能導致腫瘤的發(fā)生。

而基因毒性雜質(zhì)的來源主要為原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應副產(chǎn)物，此外，藥物在合成、儲存或者制劑過程中也可能因降解而產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。

由于基因毒性雜質(zhì)在很低的濃度下即可誘導基因突變并導致染色體的斷裂和重排，因此具有潛在的致癌性，近年來對其關注也越來越重，歐盟、美國等藥品監(jiān)管機構也相繼發(fā)布了關于基因毒和致癌性雜質(zhì)的指導原則。

亞硝基二甲胺具有致畸性：體外細胞遺傳損傷，中國倉鼠細胞染色體畸變陽性;體內(nèi)細胞遺傳損傷，嚙齒動物骨髓細胞染色體畸變陽性。同時它也是強致癌物。易溶于水、二氯甲烷、醇、醚等有機溶劑。

亞硝基二甲胺是EMA嚴防死守的重點雜質(zhì)，對其含量要求極為苛刻。在EMA發(fā)布的《基因毒性雜質(zhì)限度指引》強調(diào)，NDMA此類偶氮化合物的含量必須低于TTC(TTC是一個非常保守的值)，這個定量限在1ppm(百萬分之一克/升)。

至于原因，歐盟稱，如果原料藥的生產(chǎn)過程基本上沒有改變，就不需要對基因毒性雜質(zhì)進行重新評價。但是，如果新知識表明有新原因時，例如幾年前發(fā)現(xiàn)的甲磺酸鹽藥物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性雜質(zhì)，這需要進行基因毒性雜質(zhì)的再評估，包括EP藥典中收載的所有甲磺酸鹽類產(chǎn)品，并出示“生產(chǎn)聲明”。

目前，德國、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多國相繼發(fā)布了召回該種藥物制劑產(chǎn)品的公告。

EMA主要調(diào)查纈沙坦制劑中NDMA 含量和對服用該藥的患者的潛在影響，以及減少或消除未來公司供應的纈沙坦原料藥中該雜質(zhì)的方法和措施。除此之外， 作為預防性措施，該審查還將調(diào)查其它纈沙坦藥物是否亦可能受到影響。

同時，EMA 報告還指出，目前正在評估纈沙坦藥物內(nèi) NDMA 對患者的潛在影 響，該雜質(zhì)是否可能對患者造成任何風險。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚未表態(tài)。

而在7月6日，華海公告，持股比例占公司總股本19.36%的創(chuàng)始人股東周明華，在2018/1/5~ 2018/7/4間減持0.11%的股份，總值4350萬元。周明華已在華海沒有職務。

目前華海的纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。2017年度華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元。

另據(jù)公告，華海今日(7月9日)將在線召開投資者說明大會，感興趣的投資者們不妨屆時接入深度了解下更新的信息。

關鍵詞： 歐盟 基因 原料藥