一、基本信息

概述：

全身型重癥肌無(wú)力（generalized myasthenia gravis，GMG）是神經(jīng)肌肉接頭處因自身抗體破壞突觸后膜導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的疾病。臨床表現(xiàn)為骨骼波動(dòng)性無(wú)力、不耐疲勞，活動(dòng)后加重，休息后減輕。癥狀多分布于眼部、球部、四肢肌肉，嚴(yán)重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。

(相關(guān)資料圖)

病因：

由特異性抗體介導(dǎo)、細(xì)胞和體液免疫參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙?；颊咄庵苎锌砂l(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體、抗骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶（MuSK）抗體或脂蛋白4（LRP4）抗體。例如，MG患者外周血中測(cè)得的AChR-Ab，作用于神經(jīng)肌肉突觸后膜的乙酰膽堿受體，起到封閉受體、激活補(bǔ)體、破壞突觸后膜等作用，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙，肌肉疲勞無(wú)力。

重癥肌無(wú)力約有80％合并胸腺異常，20％合并胸腺瘤。胸腺組織中生發(fā)中心存在大量T細(xì)胞，刺激外周血中的B細(xì)胞活化增殖，生成特異性抗體。

流行病學(xué)：

在任何年齡段均可發(fā)病。年平均發(fā)病率為8.0/100000～20.0/100000人。在我國(guó)有兩個(gè)發(fā)病高峰，40歲以前和60歲以后。40歲以前女性多于男性，60歲以后男性多于女性。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：

經(jīng)常從一組肌群開始，逐漸累及其他肌群，以上瞼下垂和復(fù)視為最常見的發(fā)病癥狀，占80％。骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)為波動(dòng)性和易疲勞性，晨輕暮重。根據(jù)臨床表現(xiàn)，按Osserman分成5型。

1.Ⅰ型：眼肌型，表現(xiàn)為上瞼下垂、復(fù)視等。

2.ⅡA型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累；ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙。

3.Ⅲ型：重度激進(jìn)型，進(jìn)展快，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉肌，半年內(nèi)累及呼吸肌。

4.Ⅳ型：遲發(fā)重度型，緩慢進(jìn)展，2年內(nèi)累及呼吸肌。

5.Ⅴ型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)出現(xiàn)骨骼肌萎縮。

神經(jīng)科查體可見四肢近端、軀干、頸部、顱面部肌肉無(wú)力，不耐疲勞，Jolly試驗(yàn)陽(yáng)性，腱反射正常，無(wú)感覺(jué)障礙，無(wú)病理征。部分病人可進(jìn)展至呼吸衰竭，出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象。

輔助檢查：

1.診斷性試驗(yàn)（新斯的明試驗(yàn)）

肌內(nèi)注射斯的明，注射前可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無(wú)力癥狀最明顯的肌群，記錄一次肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60分鐘。觀察前后肌肉無(wú)力的變化特點(diǎn)，以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，依照公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對(duì)評(píng)分=（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分－注射后每次記錄評(píng)分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分×100％，作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。其中≤25％為陰性，25％～60％為可疑陽(yáng)性，≥60％為陽(yáng)性，即支持MG診斷。陰性不能排除MG診斷。

2.電生理檢查

（1）低頻重復(fù)電刺激：用2～5Hz電刺激神經(jīng)干，常規(guī)檢測(cè)的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3秒，結(jié)果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭15％以上為陽(yáng)性。

（2）單纖維肌電圖（SFEMG）提示“顫抖”增寬，伴或不伴阻滯。

3.血清抗體檢查

（1）乙酰膽堿受體（AChR）抗體：為MG最常見的抗體，用放射免疫法（RIA）測(cè)得，全身型MG陽(yáng)性率90％以上。有典型的臨床表現(xiàn)且測(cè)得AChR抗體陽(yáng)性，即可做出MG診斷。

（2）骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體：見于AChR抗體陰性的全身型重癥肌無(wú)力，用RIA法測(cè)得占3％～10％。有典型的臨床表現(xiàn)且測(cè)得MuSK抗體陽(yáng)性，即可做出MG診斷。

（3）LRP4抗體：一般用酶聯(lián)免疫法測(cè)得，國(guó)內(nèi)尚無(wú)陽(yáng)性率報(bào)道。

（4）其他：抗橫紋肌抗體，包括titin抗體、RyR抗體等，在伴有胸腺瘤的晚發(fā)型MG或?qū)τ谒幬镏委煵幻舾械腗G中陽(yáng)性率較高，對(duì)MG診斷無(wú)特異性，陽(yáng)性提示對(duì)胸腺瘤進(jìn)行篩查。

4.胸腺影像學(xué)檢查

約20％合并胸腺瘤，約80％合并胸腺異常。MG癥狀可出現(xiàn)于胸腺異常發(fā)生之后和胸腺手術(shù)后。

診斷：

出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)并且新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，可以臨床擬診；如檢測(cè)到相關(guān)抗體或有電生理異常，并除外其他神經(jīng)肌肉病時(shí)可確診。

1.臨床表現(xiàn)

常見以上瞼下垂、復(fù)視起病，肌無(wú)力分布于面部、球部、頸部、背部、四肢近端，具有晨輕暮重、疲勞不耐受，查體Jolly試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性

3.電生理

重復(fù)電刺激低頻遞減＞15％，SFEMG見Jitter增寬、伴或不伴阻滯。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血中檢測(cè)到AChR，MuSK或LRP4抗體之一。

具有MG典型臨床癥狀和體征，電生理/新斯的明試驗(yàn)/實(shí)驗(yàn)室檢查三者有一條，臨床上可診斷MG。并且需要除外其他診斷。

產(chǎn)前診斷：/

鑒別診斷：

1.眼肌型MG鑒別

主要與累及眼外肌的各種疾病進(jìn)行鑒別，如Miller-Fisher 綜合征、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）、眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（OPMD）、甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）、Meige綜合征等。

（1）Miller-Fisher綜合征

屬于Guillain-Barré綜合征變異型。表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹；共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，在部分病人可檢測(cè)到GQ1b抗體。

（2）CPEO

屬于線粒體腦肌病。表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無(wú)力。肌電圖示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。

（3）OPMD

屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。表現(xiàn)為無(wú)波動(dòng)性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無(wú)復(fù)視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。

（4）Meige綜合征

屬于錐體外系疾病。表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼痙攣、眼裂變小，伴有面、下頜和舌肌非節(jié)律性強(qiáng)直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部注射A型肉毒毒素治療有效。

2.全身型MG鑒別

需與引起全身無(wú)力的其他疾病鑒別，如Lambert-Eaton綜合征、多發(fā)性肌炎、代謝性肌病、肉毒素中毒等。

（1）Lambert-Eaton綜合征

是免疫介導(dǎo)的、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜疾病，表現(xiàn)為肢體近端無(wú)力、易疲勞，短暫用力后肌力增強(qiáng)，持續(xù)收縮后病態(tài)疲勞，伴有自主神經(jīng)癥狀（口干、直立性低血壓、胃腸道運(yùn)動(dòng)遲緩、瞳孔擴(kuò)大等）。肌電圖示低頻重復(fù)電刺激可見波幅遞減，高頻重復(fù)電刺激可見波幅明顯遞增。多見于伴發(fā)小細(xì)胞肺癌，也見于其他腫瘤，可不伴發(fā)腫瘤。

（2）多發(fā)性肌炎

為多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變。表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性肢體肌無(wú)力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。

（3）代謝性肌病

為肌肉代謝酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病。表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無(wú)力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正?；蜉p微升高、肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。

（4）肉毒素中毒

由肉毒桿菌毒素累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜所致。表現(xiàn)為眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反應(yīng)遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無(wú)力，肢體對(duì)稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌可伴有LEMS樣的自主神經(jīng)癥狀。

三、治療方式

治療：

1.藥物對(duì)癥治療

膽堿酯酶抑制劑為治療MG的一線藥物，如溴吡斯的明，可作為初始治療，也可長(zhǎng)期用于癥狀控制。

2.免疫治療

（1）糖皮質(zhì)激素

為治療MG的一線藥物?？诜幬锍Ｓ脼榧诐娔猃?、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍。以醋酸潑尼松為例（糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍），目標(biāo)劑量一般為0.75～1mg/（kg·d）晨頓服，癥狀緩解維持4周后緩慢減量。對(duì)于全身型或難治性重癥肌無(wú)力，可予甲潑尼龍沖擊治療，起始劑量為500mg/d或1000mg/d靜脈滴注，療程5天后改口服。治療應(yīng)遵循個(gè)體化，過(guò)快減量可能導(dǎo)致病情反復(fù)。部分病人在服用激素后會(huì)出現(xiàn)病情一過(guò)性加重并有可能促發(fā)肌無(wú)力危象，因此，對(duì)肌無(wú)力危象和危象前期的病人慎用激素沖擊療法。

（2）硫唑嘌呤

是治療MG的一線藥物，一般與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，有助于減少糖皮質(zhì)激素用量。建議從25mg/日，每天2次起，逐漸加量至100mg/日，每天2次。建議逐漸加量，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能。常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能異常、脫發(fā)等，若出現(xiàn)WBC＜3×109/L或ALT＞正常值3倍以上，需停藥。近10余年由于新的免疫抑制劑的應(yīng)用，硫唑嘌呤在實(shí)際臨床應(yīng)用中已不再是一線地位。

（3）其他免疫抑制劑

如環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚、利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗等，應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分考慮適用人群和不良反應(yīng)。

（4）肌無(wú)力危象的治療

患者在病情任意階段均可出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象，誘因包括感染、藥物、妊娠、疲勞等。出現(xiàn)危象時(shí)應(yīng)積極人工輔助呼吸，加強(qiáng)護(hù)理，積極預(yù)防或控制肺部感染。血漿置換或免疫球蛋白沖擊有效，在充分氣道保護(hù)下，可考慮應(yīng)用激素口服或靜脈應(yīng)用。

3.其他治療

（1）胸腺手術(shù)

對(duì)于可疑胸腺瘤的患者應(yīng)盡早行胸腺手術(shù)。胸腺手術(shù)后部分患者仍需接受長(zhǎng)期規(guī)范的免疫治療。對(duì)于藥物反應(yīng)不佳的全身型MG患者，胸腺切除術(shù)可能有效。一般選擇胸腺手術(shù)的年齡為18歲以上。目前無(wú)證據(jù)表明MuSK患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)可獲益。

（2）胸腺放射性治療

對(duì)于胸腺瘤不能手術(shù)切除者，尤其是對(duì)藥物治療反應(yīng)不好的全身型MG患者，可采用胸腺放射性治療。

（3）其他治療

對(duì)于輕癥患者進(jìn)行體重控制、適當(dāng)活動(dòng)限制，有助于病情控制。

4.注意事項(xiàng)

重癥肌無(wú)力患者須在生活中避免使用能引起神經(jīng)肌肉接頭功能障礙的藥物：包括部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物），部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β受體拮抗劑、維拉帕米（異博定）等），部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等），部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶（杜冷?。┑龋?，部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。

5.并發(fā)癥的治療

患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)注意類固醇肌病，補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視，提倡多科協(xié)作。

診療流程圖：

重癥肌無(wú)力（MG）診療流程圖

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