James Allison

北京時(shí)間2018年10月1日17:30，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)的詹姆斯艾利森()與日本的本庶佑() ，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。

有多少人為之欣喜若狂，就有多少人為之黯然神傷

每年國(guó)慶期間公布 “諾貝爾獎(jiǎng)”：!眾望所歸，今年的“諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”頒給了腫瘤免疫領(lǐng)域(見下方圖1：來自“Nobel Prize”官網(wǎng))。

圖1：紫紅色障礙物為腫瘤細(xì)胞，奔馳的藍(lán)色汽車為免疫細(xì)胞(主要是“效應(yīng)T淋巴細(xì)胞”)。本來，免疫細(xì)胞能殺死腫瘤細(xì)胞(汽車沖撞前方障礙物);但是，車子的腳剎和手剎(黃色)被啟用了，車子被停下來。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CTLA-4 【James Allison, 1996年】 (1) 和PD-1【Tasuku Honjo, 1992年】(2) 的 抗體(綠色)能解除這兩個(gè)剎車系統(tǒng)，汽車能再次沖向障礙物(腫瘤細(xì)胞死亡)。

為什么“腫瘤免疫”能獲獎(jiǎng)?

外科切除：二百余年；放射治療：百余年；化學(xué)治療：八十余年

腫瘤治療“三板斧”統(tǒng)御江湖多年()?？墒?，離人類真正“攻克腫瘤”的宏偉目標(biāo)尚遠(yuǎn)----有90%以上患者死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

我們(患者、大夫、科學(xué)家)已經(jīng)等了太久……

被動(dòng)剎車

腫瘤存在免疫抑制現(xiàn)象()。反過來，解除免疫抑制()就有可能控制腫瘤。作為James Allison和Tasuku Honjo識(shí)別的腫瘤免疫負(fù)性調(diào)控因子(見下方圖2：來自“Nobel Prize”官網(wǎng))，CTL-A4和PD1的機(jī)制研究彌補(bǔ)了這一缺憾：2010年，晚期黑色素瘤患者在使用CTLA-4抗體后，總體生存率延長(zhǎng)(3)。2012年，PD-1抗體在多種晚期腫瘤取得了更好的效果。后續(xù)研究再次證實(shí)，PD1抗體的臨時(shí)試驗(yàn)效果優(yōu)于CTLA-4抗體;因而美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也更多。

圖2：CTLA-4抗體和PD-1抗體的作用機(jī)制

James Allisio在美國(guó)德州大學(xué)奧斯汀分校獲微生物學(xué)的學(xué)士學(xué)位，后又獲生命科學(xué)博士學(xué)位。他是美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、HHMI研究員。2014年獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)、2015年獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

Tasuku Honjo是日本免疫學(xué)家，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會(huì)員?，F(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授、文化勛章表彰、文化功勞者、亞洲百大科學(xué)家。他因PD-1、AID等有關(guān)研究舉世聞名，曾獲得京都獎(jiǎng)以及華倫·阿波特獎(jiǎng)等重要榮譽(yù)。

開啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代

毫無疑問，James Allison和Tasuku Honjo：今天，我們?cè)贑linicalTrial上我們能查詢到項(xiàng)腫瘤免疫治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

腫瘤免疫治療是萬能的嗎？答案是否定的。

20-30%

即便CTLA-4和PD-1的相應(yīng)抗體，其晚期患者的總體有效率在之間;且國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的效果不如國(guó)外()。腫瘤的免疫治療與徹底控制，仍有很長(zhǎng)的路要走。

無特異性

腫瘤免疫治療經(jīng)歷三階段：(白介素，干擾素);(CTL-A4, PD1/PDL1, CART/TCRT);(基于突變來設(shè)計(jì)個(gè)體化新抗原)。目前，第三階段也正如火如荼。

陳列平

華人學(xué)者(耶魯大學(xué))，是一個(gè)不得不提及的腫瘤免疫治療先鋒。

It proves that promotion of work is more important than the work itself…

在“2018諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”記者見面會(huì)上，有記者問到為什么獲獎(jiǎng)?wù)卟话惲衅? 諾貝爾獎(jiǎng)官方的回復(fù)是：在腫瘤免疫領(lǐng)域，有很多科學(xué)家都作出了重要貢獻(xiàn);并沒有直接回答。1993年，陳列平在Cell雜志上倡議通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。1999年發(fā)現(xiàn)PD-L1 (目前主流的“剎車”之一)。 2006年，組織了第一個(gè)PD-L1抗體治療的臨床試驗(yàn)。從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，陳列平都做到了(5)。除此之外，他的研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤免疫治療需要針對(duì)腫瘤微環(huán)境：因?yàn)榧幢阃砥谀[瘤患者，免疫反應(yīng)全身衰竭的情況很罕見;免疫抑制主要出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境。他自稱“非主流”科學(xué)家!今天他刷屏的一句話是“” [宣傳自己的工作比工作本身更重要]。

諾貝爾獎(jiǎng)本質(zhì)上是私人基金

只要是人的評(píng)判，就有可能帶來“不公正”的結(jié)果。(沒想到吧!)，雖然它更是瑞典國(guó)家象征的一部分。 希望科學(xué)評(píng)價(jià)不應(yīng)是任人打扮的小姑娘。期待更加公正透明的諾貝爾獎(jiǎng)!期待中國(guó)有更多的原創(chuàng)性成果!

番外五則：

一、2012年，受院長(zhǎng)的竭力邀請(qǐng)(強(qiáng)烈預(yù)感要獲炸藥獎(jiǎng))，James回到故鄉(xiāng)Texas，在全美排名第一的腫瘤醫(yī)院/研究所(MDACC: MD Anderson Cancer Center)出任腫瘤免疫學(xué)的掌門人。

二、James Allison的汽車;德州交管部門(DPS)是不是很給力?!

圖3：MDACC停車場(chǎng)上James Allison的座駕(車牌號(hào)是James的CTLA-4)

三、MDACC為James Allison召開新聞發(fā)布會(huì)(美國(guó)中部時(shí)間2018年10月1日上午)。

其中免疫學(xué)相關(guān)的16次諾貝爾獎(jiǎng)如下

四、推動(dòng)現(xiàn)代生命科學(xué)前進(jìn)的三駕馬車：免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)。：

腫瘤相關(guān)的5次諾貝爾獎(jiǎng)

五、

參考文獻(xiàn)：

1.Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (New York, NY). 1996;271(5256):1734-6.

2.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992;11(11):3887-95.

3.Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology. 2010;11(2):155-64.

4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(26):2443-54.

5.Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in immunology. 2018;39(8):624-31.

作者：陳科博士，中科院青促會(huì)成員;就職于中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所;現(xiàn)為MDACC訪問學(xué)者

關(guān)鍵詞： 炸藥獎(jiǎng)